Сучасний погляд на застосування цефіскама в лікуванні інфекції сечовивідних шляхів

Згідно з останніми даними National Hospital Ambulatory Medical Care Survey в амбулаторній практиці США щорічно реєструється понад 7 млн. Випадків інфекції сечовивідних шляхів (ІМП), з них більше 2 млн. Обумовлені циститом.


Д.Ю. Пушкар, А.В. Зайцев / Кафедра урології Московського державного медико-стоматологічного університету (зав. Кафедрою - проф. Пушкар Д.Ю.)

У Великобританії протягом року близько 2,5 млн жінок відзначають епізоди розладів сечовипускання, з них у 100 000 діагностується рецидивуюча ІМП (2). ІМП нерідко спостерігається у молодих жінок у віці від 18 до 29 років. Протягом наступних 6-12 місяців після першого епізоду ІМП у 25-50% з них розвивається рецидив неускладненій ІМП.

Існують різні види класифікації ІМП в залежності від патогенетичних механізмів, локалізації процесу та інших факторів, наприклад, супутніх захворювань. В даний час ІМП нерідко ділять на неускладнену і ускладнену.
Неускладнена ІМП виявляється частіше у жінок з анатомічно і функціонально нормальними сечовивідних шляхами.
Ускладнена ІМП розвивається на тлі порушення уродинаміки по обструктивному типу - при каменях різної локалізації,стриктурах верхніх сечовивідних шляхів, инфравезикальной обструкції, а також у дітей та осіб, які перенесли різні медичні маніпуляції, що робить більш важкими діагностику і лікування. Важкі форми ІМП вимагають госпіталізації і стаціонарного лікування.

У дослідженні СОНАР (2005-2006 рр.) Проаналізовано дані про поширеність неускладненій ІМП в Російській Федерації, Республіці Білорусь Казахстані і Киргизстані. Отримані результати свідчили про те, що у віці 18-20 років близько 20% жінок мали в анамнезі, принаймні, один епізод ІМП, а в більш старших вікових групах відзначено зростання захворюваності (3).

Найбільш частим клінічним проявом НІМП, що супроводжується розладами сечовипускання і тазовими болями, є цистит. Клінічний прояв захворювання залежить від типу уропатогенов, їх вірулентності і резистентності до антимікробних агентам, а також, певною мірою, від загального стану організму. Патогенез не завжди буває досить ясний, різноманіття специфічних факторів, в тому числі особливості взаємодії між організмом пацієнта і упровадилися мікроорганізмами, визначає прогрес захворювання.Клінічний досвід свідчить, що навіть часто рецидивуюча неускладнена інфекція нижніх сечовивідних шляхів не завжди є загрозою для функції нирок. Разом з тим добре відомий механізм «рефлюкс - пієлонефриту», що розвивається в окремих випадках на тлі гострого циститу. Адекватна і своєчасно розпочата антимікробна терапія у хворих на цистит не тільки призводить до більш швидкому регресу симптомів захворювання, але і є заходом профілактики ураження верхніх сечовивідних шляхів.

Зростання резистентності основних уропатогенов до багатьох антимікробних препаратів, як і наявні недоліки «ультракоротких» режимів антибактеріальної терапії (велика схильність до рецидивів), постійно викликає дискусію про вибір ефективного методу лікування інфекції сечовивідних шляхів. Згідно з існуючими в даний час рекомендаціями щодо лікування інфекційних захворювань, головним чином важких, збудник повинен бути ідентифікований і профіль його чутливості до антибіотиків визначено до початку терапії. При лікуванні хворих з гострими клінічними проявами інфекції сечовивідних шляхів у більшості випадків отримання своєчасних даних про профіль чутливості уропатогенов не завжди можливо і недоцільно з економічними точки зору.Тому, першочерговим завданням є моніторинг резистентності і, на цій основі, створення та актуалізація терапевтичних рекомендацій.

Характеризуючи антибактеріальні препарати, які можуть використовуватися в емпіричної терапії та профілактики ІМП очевидно, що їх антимікробний спектр повинен бути адаптований до основних збудників ІМП. Найнижчий рівень резистентності уропатогенов спостерігається в країнах північної Європи та Австрії, а найбільш високий - в Португалії та Іспанії. Останнє міжнародне епідеміологічне дослідження при неускладненому циститі у жінок (ARESC) було проведено в 9 країнах Європи (включаючи Росію) і Бразилії (4). В ході цього дослідження визначалася чутливість уропатогенов до дев'яти антибіотиків (призначається per os) на підставі вимог Інституту Клінічних та Лабораторних Стандартів (CLSI). Згідно з отриманими даними основним уропатогенов була Escherichia coli (74,6%), далі Enterococcus faecalis (4,0%), Staphylococcus saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumoniae (3,5%) і Proteus mirabilis (3,5% ). Як видно, на частку ентеробактерій прізодітся переважна більшість випадків ІМП.

З метою антибактеріальної терапії неускладнених ІМП використовуються різні класи препаратів.Протягом багатьох років більше 20 цефалоспоринових антибіотиків успішно застосовуються для лікування найширшого кола як позалікарняних, так і нозокоміальних інфекцій. Згідно з даними дослідження, проведеного в 2008 році Європейською Асоціацією урологів, в антимікробному лікуванні хворих, наприклад, нозокомиальной ІПМ 32,5% урологів віддають перевагу фтохінолонам, 32,3% - цефалоспоринів (19,2% застосовують цефалоспорини 3-го покоління), 12 , 3% - аміноглікоідам і 9,5% фахівців застосовують карбапенеми (5). Відмінною рисою цефалоспоринів 3-го покоління є висока активність щодо мікроорганізмів сімейства Enterobacteriaceae, стійкість до дії β - лактамаз деяких бактерій, тривалий період напіввиведення, що дозволяє призначати ці препарати 1-2 рази на добу. В умовах зростання резістентноті уропатогенов до фторхінолонів і котрімоксазолу, цефалоспорини 3-го покоління можуть зберегти свою роль в лікуванні неускладненій ІМП у амбулаторних хворих, коли ймовірність інфікування сечовивідних шляхів штамами, що продукують β - лактамази розширеного спектру дії, є невисокою.На відміну від таких антибіотиків, як фторхінолони і котримоксазол, цефалоспорини можна застосовувати у дітей та вагітних жінок. Одним з найбільш вивчених цефалоспоринів 3-го покоління для перорального прийому є цефіксим, зареєстрований в Росії під торговою назвою "Цефорал Солютаб" (Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди).

Фармакокінетика і фармакодинаміка цефіксиму

Цефиксим є напівсинтетичним цефалоспорином 3-го покоління для перорального застосування, є [6R- [6альфа, 7бета (Z)]] - 7 - [[(2-Аміно-4-тіазоліл) [(карбоксиметокси) іміно] ацетил] аміно] -3-етеніл-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбонову кислоту. Препарат має замещающую гідроксііміно-амінотіазоловую бічний ланцюг в 7-й позиції. Це забезпечує, у порівнянні з представниками I-II поколінь, високу стабільність до β-лактамаз широкого спектра дії. Додатково введена метоксііміно - група ще більше підвищує стійкість до β-лактамаз грамнегативних бактерій.

Проявляє високу активність відносно: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri, Neisseria gonorrhoeae. Не діє на: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Цефиксим володіє високою біодоступністю, яка становить 40 - 52%.При цьому слід зазначити, що прийом їжі не робить істотного впливу на біодоступність і фармакокінетику препарату (6,7). Також було виявлено, що одночасний прийом цефіксиму з антацидами не робить значного впливу на такі фармакокінетичні параметри як пікова концентрація препарату в плазмі (Cmax) або площа під фармакокінетичною кривою (ПФК) (8,9).

Після прийому препарату в дозі 400 мг, Cmax цефіксиму в сироватці досягається між 3 і 5 годиною, медіана часу досягнення пікової концентрації (Tmax) становить 4 год. Пікові концентрації в тканинах досягаються пізніше ніж в сироватці, Tmax для тканин становить 6,7 год ( 10).

В середньому, 20% цефіксиму виводиться в незміненому вигляді нирками протягом 24 годин при пероральному прийомі препарату в дозі 200 мг, при внутрішньовенному введенні 200 мг цефіксиму протягом 24 годин з сечею виводиться в незміненому вигляді 40,8% препарату. Аналогічний показник при прийомі всередину становить 21% для препарату прийнятого у вигляді суспензії; 18% при прийомі препарату в капсулах (10).

Цефиксим створює високі концентрації в багатьох органах і тканинах. У сечі цефіксим створює високі концентрації, у багато разів перевищують МПК більшості мікроорганізмів, що викликають ІМП.Вивчено вміст цефіксиму в сечі при прийомі препарату по 200 мг 2 р / с і 400 мг 1 р / с протягом 15 днів. На 15 день, через 2-4 години після прийому останньої дози препарату, концентрація цефіксиму в сечі склала 29 мг / л при прийомі в дозі 200 мг 2 р / с і 43 мг / л при прийомі в дозі 400 мг 1 р / с ( 11). Поряд з іншими представниками β-лактамів, цефіксим має бактерицидну дію, порушуючи синтез клітинної стінки бактерій, каркас якої складають пептидоглікану. Активність препарату зумовлена ​​високою спорідненістю до пеніцилінзв'язуючих білків (ПСБ) 3, 1a і 1b. Спорідненість щодо ПСБ-1b пояснює високу антимікробну активність цефіксиму, схожу з іншими пероральними цефалоспоринами - цефаклор і цефалексином. Відсутність же активності цефіксиму відносно S.aureus і коагулазонегатівних стафілококів може бути пояснено низькою спорідненістю цефіксиму до ПСБ-2 (12-14).

Клінічна ефективність цефіксиму при ІМП

Неускладнені інфекції сечовивідних шляхів. Велика частина клінічних досліджень цефіксиму при неускладнених ІМП проводилися переважно у пацієнтів з гострим циститом, так як ця нозологія є домінуючою в структурі позалікарняних неускладнених ІМП.Найбільш часто для лікування даного захворювання використовували цефіксим в дозі 100 мг 2 р / с, протягом 3-7 днів.

У дослідженні японських вчених, що включало 35 жінок з гострим неускладненим циститом, цефіксим призначали по 100 мг 2 р / с, в середньому протягом 3,9 днів. Клінічна ефективність і ерадикація збудника спостерігалася в 100% випадків (15).

Більший інтерес представляють дані порівняльних рандомізованих досліджень. Так, в Німеччині було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо - контрольоване дослідження ефективності одноразового прийому цефіксиму, офлоксацину, ко-тримоксазол або плацебо в лікуванні неускладнених ІМП. У дослідженні брали участь 80 жінок у віці від 18 до 35 років з неускладненими ІМП. Пацієнтки випадковим чином були розподілені в одну з груп: брали одноразово цефіксим в дозі 400 мг, офлоксацин 200 мг, ко-тримоксазол 160/800 мг або плацебо, ефективність проведеної терапії оцінювали через 14-17 днів. Терапія вважалася ефективною при відсутності бактеріурії і клінічної симптоматики. В даному дослідженні було показано, що терапія цефіксимом ефективна в 89,4% випадків, офлоксацином в 89,4%, ко-тримоксазол в 84,2% і плацебо в 26,3% (16).

Ефективність терапії неускладнених ІМП цефіксимом і ко-тримоксазол вивчали в подвійному сліпому дослідженні, в яке було включено 528 пацієнтів, які випадковим чином розділені на 3 групи: брали цефіксим по 400 мг 1 р / с, по 200 мг 2 р / с і ко тримоксазол (триметоприм 160 мг + сульфаметоксазол 800 мг) по 1 таблетці 2 р / с. Через 5-9 тижнів проводилась клінічна і мікробіологічна оцінка терапії. Дослідження продемонструвало рівноцінну мікробіологічну ефективність препаратів у всіх групах: прийом цефіксиму по 400 мг був ефективний в 100% випадків, по 200 мг в 97%, а до - тримоксазол у 98% пацієнтів (17).

Американськими вченими було проведено багатоцентрове дослідження, виконане для порівняння ефективності цефіксиму і амоксициліну у 565 дорослих пацієнтів з неускладненими ІМП. Випадковим чином пацієнти були розділені на 2 групи: пацієнти з першої групи (n = 279) брали цефіксим по 400 мг 1 р / с протягом 10 днів, а пацієнти з другої групи (n = 286) брали амоксицилін в дозі 250 мг 3 р / с протягом 10 днів. Ефективність терапії оцінювали через 7 днів після закінчення лікування. Клінічна ефективність цефіксиму склала 90%,а амоксициліну 83%, ерадикація уропатогенов спостерігалася у 92% пацієнтів, які лікувалися цефіксимом і у 84% пацієнтів, що приймали амоксицилін (18).

На базі двох центрів (МЛПУ поліклініка №3 м Смоленськ і Огуз Калузька обласна лікарня, м Калуга) проведено порівняльне відкрите проспективне рандомізоване дослідження ефективності застосування цефіксиму і ципрофлоксацину в лікуванні хворих на гострий цистит (19). Всього в дослідження було включено 104 пацієнта, з них 49 рандомізовані в групу 1 (терапія цефіксимом), 55 в групу 2 (терапія ципрофлоксацином). Середній вік пацієнтів склав 33,2 ± 11,5 років. Виникнення клінічної картини гострого циститу, в середньому, зазначалося за 3,1 ± 1,9 днів до звернення за медичною допомогою. Наявність фонової патології у пацієнтів було зафіксовано в 4,1% випадків, при цьому всі жінки з наявністю фонової патології отримували цефіксим (група 1).

В рамках дослідження проводився проміжний статистичний аналіз порівняльної бактеріологічної ефективності досліджуваних режимів терапії після досягнення популяції включених пацієнтів в кількості 42 чоловік. В ході цього аналізу встановлено достовірно нижча бактеріологічна еффектівность1 ципрофлоксацину 250 мг 2 рази на добу в порівнянні з такою цефіксиму 400 мг 1 раз на добу.Частота ерадикації становила відповідно 55,6% і 100% в групах пацієнтів, які отримували ципрофлоксацин і цефіксим, відмінності були статистично достовірні (p <0,05). Основні параметри ефективності і безпеки порівнюваних препаратів представлені в табл. 1. Таблиця 1. Клінічна і бактеріологічна ефективність цефіксиму в дозі 400 мг 1 раз на добу і ципрофлоксацину в дозі 250-500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів у пацієнтів з гострим неускладненим циститом

Клінічне одужання (повне зникнення всіх симптомів), яка не є основним маркером ефективності препарату при ІМП, спостерігалося у 55,1% пацієнтів з групи 1 (цефіксим 400 мг) і у 37,3% пацієнтів групи 2 (ципрофлоксацин 250-500 мг), а поліпшення - в 75,5% і 58,1%, відповідно. Різниця не була статистично достовірної (p = 0,08). Ерадикація збудника (елімінація збудника, виділеного на візит 1, при проведенні дослідження на візит 2, за умови відсутності інших клінічно значущих збудників) відзначалася у 95,9% пацієнтів групи 1 і 66% пацієнтів групи 2 (різниця статистично достовірна, p = 0, 0002).

В результаті встановлено, що клінічна ефективність обох режимів терапії ОНЦ була нижче мікробіологічної.Автори справедливо відзначають, що клінічна ефективність нерідко «відстає» від мікробіологічної. Незважаючи на ерадикацію уропатогени запальні явища в тканинах сечового міхура деякий час зберігаються, тому цей показник є більш суб'єктивним. В даний час ерадикація уропатогенов є найбільш об'єктивним методом контролю ефективності антимікробної терапії ІМП.

В даному дослідженні був використаний урологами в РФ генерик ципрофлоксацину. Не можна виключити, що ефективність оригінального ципрофлоксацину або відтворених форм від інших виробників може відрізнятися.

Ускладнена ІМП. Під ускладненою ІМП увазі інфекцію, яка виникає на тлі структурних або функціональних порушень сечовивідних шляхів, або на тлі супутніх захворювань, що впливають на захисні механізми макроорганізму і підвищують ризик розвитку реінфекції, рецидиву або неефективності лікування. Нозокоміальна ІМП, а також ІМП, викликана резистентними штамами мікроорганізмів, відносяться до ускладненої. До мікробіологічними особливостям ускладнених ІМП відносяться більш широкий етіологічний спектр, зниження ролі E.coli, більш висока частота виділення резистентних бактерій, ніж при неускладнених ІМП.До клінічним особливостям ускладнених ІМП відносять схильність до рецидиву, більш низька ефективність антимікробної терапії.

Цефиксим досліджували у пацієнтів з відносно легкими формами ускладнених ІМП - хронічним ускладненим циститом і хронічний ускладненим пієлонефритом. В основному для терапії даних ІМП використовували цефіксим в дозі 200 мг 2 р / с, у невеликої частини пацієнтів використовували дозу 400 мг 1 р / c. В цілому, клінічний досвід дослідження цефіксиму у пацієнтів з ускладненими ІМП менше, ніж при неускладнених.

У серії досліджень було встановлено, що мікробіологічна ефективність цефіксиму при терапії ускладнених ІМП становила не менше 69% (20-24).

Основні уропатогени, що викликали інфекції сечового тракту, належали сімейству Enterobacteriaceae, домінувала E.coli, яка елімінувати під час лікування у 155 з 223 (69,5%) пацієнтів. У дослідженні за участю 79 пацієнток з ускладненими ІМП, які брали по 100 мг цефіксиму 2 р / с, на протязі 5,9 днів, клінічна ефективність терапії склала 63%, а ерадикація збудника спостерігалася у 79% пацієнток (15). Дані про дослідження щодо застосування цефіксиму при різних нозологіях з групи ІМП представлені в таблиці 2.

Таблиця 2.

Результати порівняльних досліджень застосування цефіксиму при лікуванні ІМП (зведені дані)

Застосування цефіксиму в якості компонента ступінчастою антибактеріальної терапії

Одним з достоїнств цефіксиму є можливість його використання в якості пероральної частини при проведенні ступінчастою антибактеріальної терапії ІМП.

Іспанськими вченими було проведено рандомізоване контрольоване дослідження в порівнянні ефективності ступінчастою терапії гострого неускладненого пієлонефриту з використанням 7 і 14 - денний терапії цефіксимом (24). У дослідженні брали участь 304 жінки, які отримали одноразово в / в ін'нкцію 1 г цефтриаксону, а потім випадковим чином розділені на групи: пацієнтки з 1 групи (n = 153) після ін'єкції отримували перорально по 400 мг цефіксиму 1 р / с 7 днів, а пацієнтки з 2 групи (n = 151) брали цефіксим по 400 мг 1 р / с протягом 14 днів. У 96,6% випадків захворювання викликалися E.coli. Клінічна і мікробіологічна ефективність терапії оцінювалася через 10-15 днів і 4-6 тижнів. Мікробіологічна ефективність була досягнута в 79% випадків у пацієнток з 1 групи і в 75,2% у 2 групі.Клінічна ефективність лікування була зареєстрована в 92,2% випадків у пацієнток з 1 групи і у 92,7% пацієнток з 2 групи (25).

У багатоцентровому рандомізованому клінічному дослідженні була підтверджена ефективність і безпеку як самостійного прийому цефіксиму, так і його застосування в якості перорального компонента ступінчастою антибактеріальної терапії ІМП, що супроводжуються підйомом температури у дітей (26). У дослідженні брало участь 306 дітей у віці від 1 місяця до 2 років з ІМП, що супроводжуються підвищенням температури. Пацієнти були розділені на групи: 1-брали цефіксим в дозі 8 мг / кг 1 р / с протягом 14 днів і 2-які одержували в / в ін'єкції цефотаксиму по 200 мг / кг / с (добова доза була розділена на 4 введення) 3 дня або до тих пір, поки ректальна температура протягом 24 годин не буде нижче 38 ° С, потім ця група пацієнтів отримувала перорально цефіксим, до досягнення тривалості курсу терапії 14 днів. Стерильність сечі у пацієнтів з першої групи була досягнута через 25 годин від початку лікування, а у 2 через 24 години. Протягом 6 місяців після закінчення терапії клінічні та мікробіологічні симптоми рецидиву інфекції відзначалися у 5,3% дітей, які отримували цефіксим перорально і у 8,5% дітей, які отримували ступінчасту терапію.Епізоди безсимптомної бактеріурії відзначалися у 1 пацієнта, який одержував пероральну терапію, і у 2 дітей, які отримували ступінчасту терапію. Через 6 місяців після проведення терапії морфологічні зміни в нирках спостерігалися у 9,8% дітей, які брали цефіксим пероральну і у 7,2% пацієнтів, які отримували ступінчасту терапію (26).

Антибиотикорезистентности уропатогенной E.coli до цефіксиму

У зв'язку з тим, що уропатогенов E.coli є збудником інфекції сечовивідних шляхів у переважній більшості випадків, слід приділяти особливу увагу моніторингу стійкості до антибактеріальних препаратів саме даного мікроорганізму (27-28).

На підставі наявних зарубіжних і вітчизняних даних можна зробити висновок про невисокий рівень резистентності до цефіксиму основного збудника позалікарняних ІМП, E.coli, в різних країнах (таблиця 3.).

Таблиця 3.

Резистентність уропатогенной E.coli до цефіксиму (зведені дані)


Отримані дані дозволяють зробити висновок про варіабельності частоти виділення штамів уропатогенной E.coli, стійких до цефіксиму в різних країнах. Проте, в Росії спостерігається мінімальна стійкість цього збудника, що дозволяє впевнено рекомендувати застосування препарату в лікуванні пацієнтів, які страждають неускладненими ІМП.В умовах зростаючої резистентності збудників до традиційно використовуваним антибактеріальних препаратів цефіксим (Цефорал Солютаб) стає одним з антибіотиків першого вибору для лікування НІМП.

дивіться відео: Кулібін. Шедеври технологій. Сучасний погляд.

Залиште Свій Коментар