Змішані і несеміномние герміногенні пухлини

захворюваність

Захворюваність на пухлини яєчка в Європі подвоюється кожні 20 років. В середньому захворюваність на рак яєчка в Європі становить 6,3 на 100 тис. Чол. чоловічого населення, досягаючи найвищих показників в країнах півночі Європи - 6,8 на 100 тис. чол. При цьому смертність залишається вкрай низькою - 0,38 / 100 тис. Чоловіків.

Близько 60% герміногенних пухлин є несеміномнимі або змішаної гістології, 40% - семиноми. Інвазивний рак яєчка розвивається з внутріканальцевой неоплазии (TIN), яка часто виявляється в навколишньому пухлина здорової паренхіми яєчка. При виконанні біопсії контралатерального яєчка у 2-5% пацієнтів в ньому також можна знайти TIN, що узгоджується з розвитком білатеральних пухлин у 2-3% хворих.

діагностика

Діагноз встановлюється на підставі гістологічного дослідження яєчка після виконання орхофунікулектоміі або резекції яєчка [IV, V].

У пацієнтів з клінічною картиною внегонадной герміногенной пухлини діагноз встановлюється на підставі біопсії або високого рівня альфа-фетопротеїну (АФП) або бета-хоріонічного гонадотропіну (бета-ХГ).

Пацієнтам з великим метастатичними враженнями легень або інших органів за життєвими показаннями показано негайне початок хіміотерапії.Діагноз в цих випадках може бути встановлений без виконання біопсії на підставі поєднання типової клінічної картини і підвищених рівнях АФП або бета-ХГ [IV, B].

Стадіювання і оцінка прогнозу

Всім пацієнтам виконується повний загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові (сечовина, креатинін, електроліти, «печінкові» ферменти).

У всіх пацієнтів досліджуються пухлинні маркери (АФП, бета-ХГ, ЛДГ) перед і через 7-10 днів після орхофунікулектоміі, КТ органів грудної клітки, черевної порожнини, малого таза. Ультразвукове дослідження обох яєчок виконується з використанням датчика 7,5 МГц [III, В].

Необхідно виконання МРТ головного мозку у хворих з поганим прогнозом по IGCCCG або при клінічних симптомах [IV, B].

Сцинтиграфія кісток скелета виконується при наявності клінічних симптомів [IV, B].

ПЕТ не дає додаткової інформації, і рутинне застосування не рекомендується [I, B].

Якщо пацієнт планує в подальшому батьківство, то рекомендується до початку хіміотерапії визначити рівні тестостерону, фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), виконати спермограмму і заморозку сперми.

Якщо за даними КТ виявляються підозрілі на метастази зачеревні лімфовузли (до 1см), то КТ слід повторити через 6 тижнів для прийняття рішення про подальшу тактику лікування.

У разі якщо у пацієнта за даними обстеження немає метастазів, але є підвищені рівні пухлинних маркерів, то необхідно проводити моніторинг їх рівень до нормалізації. Припинення зниження рівня маркерів свідчить про дисемінації процесу.

Обов'язкова вже на ранньому етапі консультація хіміотерапевта.

Можливо виконання біопсії здорового контралатерального яєчка, особливо при його атрофії (обсяг <12 мл) в молодому віці (до 30 років) [III, A].

Стадіювання здійснюється відповідно до класифікації TNM. Для хворих з метастазами обов'язково визначення прогностичної групи згідно з класифікацією International Germ Cell Consensus Group (IGCCCG), таблиця №1.

Патоморфологічне висновок повинен будуватися на підставі класифікації воза і включати в себе опис: локалізації пухлини, її розміру, поширення (опис судинної інвазії або вростання в оболонки яєчка), наявність внутрипротоковой карциноми. При змішаних пухлинах необхідно описати кожен компонент із зазначенням його частки.

Таблиця №1.Прогностична класифікація IGCCCG (International Germ Cell Consensus Classification) для хворих з несеміномних метастатической пухлиною

Хороший прогноз: при наявності всього наведеного нижче:

  • АФП <1000 нг / мл і b-ХГ <5000 МО / л (<1000 нг / л) і ЛДГ <1,5 х ВМН * і
  • Локалізація первинної пухлини в яєчку / заочеревинномупросторі і
  • Відсутність Нелегеневі вісцеральних метастазів

Проміжний прогноз: при наявності всього нижчезазначених:

  • АФП 1000 - 10000 нг / мл або b-ХГ 5000 - 50000 МО / л або ЛДГ <1,5 - 10 х ВМН і
  • Локалізація первинної пухлини в яєчку / заочеревинномупросторі і
  • Відсутність Нелегеневі вісцеральних метастазів

Поганий прогноз: при наявності будь-якого з наведеного нижче:

  • АФП> 10000 нг / мл або b-ХГ> 50000 МО / л або
  • ЛДГ> 10 х ВМН або
  • Локалізація первинної пухлини в середостінні або
  • Наявність Нелегеневі вісцеральних метастазів

* ВМН - верхня межа норми

Лікування первинної пухлини

Стандартом лікування первинної пухлини є орхофунікулектомія. Органосохранное лікування можливо лише в особливих випадках (єдине яєчко) і в досвідчених центрах [II, B]. Орхофунікулектомію необхідно виконати до початку іншої терапії. Лише при важкому стані хворого, обумовленому поширеністю захворювання, показано негайне початок хіміотерапії.Орхофунікулектомія виконується пізніше при поліпшенні загального стану хворого.

У разі якщо маркери підвищені після орхофунікулектоміі необхідно повторно визначити їх рівень через 7 днів для розрахунку їх швидкості зниження. Необхідний подальший моніторинг їх рівнів кожні 7-14 днів до нормалізації або припинення падіння.

Орхофунікулектомія

Орхофунікулектомія виконується через паховий доступ [II, A]. Вкрай важливо уникати пошкодження шкіри мошонки (при виконанні біопсії або видаленні яєчка). Уражена пухлиною яєчко видаляється з насіннєвим канатиком на рівні внутрішнього кільця пахового каналу. У сумнівних випадках (маленька пухлина) рекомендовано интраоперационное термінове гістологічне дослідження, особливо при вирішенні питання про органосохранное лікуванні.

Органсохранное лікування / резекція яєчка

У деяких випадках замість орхофунікулектоміі можливе виконання резекції яєчка. Такі втручання повинні виконуватися тільки в досвідчених установах. Показанням до резекції яєчка можуть бути: синхронні білатеральні пухлини яєчка, метахронность контралатеральная пухлина яєчка, пухлина єдиного яєчка (за умови його достатньої гормональної активності), атрофії контралатерального яєчка.Слід пам'ятати, що після резекції яєчка в залишилася тканини яєчка завжди є внутрішньопротокова карцинома, що вимагає проведення променевої терапії. Якщо хворий планує батьківство, її можна відкласти, але на максимально короткий термін.

Діагностика і лікування внутрипротоковой карциноми (ВПК)

Внутрішньопротокова карцинома є передракових захворюванням. У пацієнтів з ВПК кумулятивний ризик розвитку ГО яєчка протягом 7 років становить 70%. У 3% -5% хворих з ГО яєчка в контралатеральной «здоровому» яєчку є ВПК, що виявляється за допомогою відкритої біопсії в 99% випадків. У атрофична яєчку (обсяг 34%. Таким чином, у пацієнтів з високим ризиком розвитку ВПК повинна обговорюватися біопсія контралатерального яєчка. Дана процедура виконується одномоментно з орхофунікулектоміей.

У хворих з внегонадной герміногенной заочеревинної пухлиною ВПК виявляється в 34%, але після проведеної хіміотерапії - лише в 10%. При відсутності специфічного лікування у 70% хворих з ВПК протягом 7 років розвинеться инвазивная пухлина яєчка. Тому хворі повинні бути поінформовані про потенційний ризик виявлення ВПК і їм необхідно запропонувати біопсію контралатерального яєчка.З огляду на, що тривала виживаність цих хворих близька до 100% незалежно від обраного лікування, пацієнту необхідно самому дати можливість прийняти рішення, виконувати чи біопсію здорового яєчка або обмежитися клінічним наглядом. У разі якщо хворий вже отримав хіміотерапію, біопсію не має сенсу виконувати протягом перших 2 років після її закінчення.

Існують три основні лікувальні опції - орхофунікулектомія, променева терапія і спостереження - які повинні бути обговорені з кожним пацієнтом. Орхофунікулектомія і променева терапія дозволяють остаточно вилікувати ВПК, але ціною втрати фертильності. Так як інтервал між виявленням ВПК і розвитком пухлини яєчка зазвичай довгий, для хворих, які бажають Авести дітей, можна запропонувати спостереження. При цьому необхідно регулярно виконувати УЗД яєчка.

Променева терапія в дозі 20гр (по 2Гр, 5 фракцій в тиждень) здатна знищити все фокуси ВПК. З метою збереження продукції тестостерону досліджувалася можливість зниження сумарної дози до <20гр. Не ясно, чи призвело це до бажаного результату, проте була відзначена дещо менша частота повної ерадикації ВПК.

Після променевої терапії необхідний регулярний моніторинг рівня тестостерону, так як може призвести до пошкодження функції клітин Лейдіга. Аналогічний моніторинг застосуємо і для пацієнтів після органозберігаючих операцій. Всім хворим зі зниженим рівнем тестостерону та клінічними ознаками дефіциту андрогенів повинна бути запропонована замісна гормональна терапія.

ВПК може бути виявлена ​​випадково при біопсії яєчка з приводу непухлинної патології (безпліддя або внегонадного ГО). При нормальному контралатеральной яєчку орхофунікулектомія є методом вибору, так як при променевої терапії може призвести до пошкодження розсіяною радіацією здорового яєчка з порушенням фертильності.

Якщо у хворого з ВПК планується проведення хіміотерапії, променева терапія повинна бути відкладена через високий ризик пошкодження клітин Лейдіга в результаті комбінованого лікування. Більш того, хіміотерапія усуває ВПК у 2/3 таких хворих. Тому повторна біопсія повинна виконуватися не раніше, ніж через 2 роки після завершення хіміотерапії. Рекомендується виконувати біопсію з двох ділянок, так як кількість пухлинних клітин може зменшитися в результаті ефекту хіміотерапії і ймовірність «пропустити» їх буде висока.Хворим з персистуючою ВПК після хіміотерапії лікування проводиться за описаними вище принципам.

післяопераційне лікування

Лікування хворих повинен проводити онколог, який має достатній досвід в цій патології. При ранніх стадіях захворювання існують кілька варіантів лікування з різним спектром токсичності, що вимагає обговорення з пацієнтом. За умови правильної терапії можливо вилікувати 99% хворих з I стадією, 98% - з II А / В стадією, 90% - з сприятливим прогнозом, 80% - з проміжним і 60% - з несприятливим прогнозом по IGCCCG.

Лікування хворих несеміноми I клінічної стадії

Тривала виживання хворих несеміноми з I клінічною стадією становить 98-100% незалежно від обраної тактики лікування при обов'язковому дотриманні всіх умов правильного його проведення. При спостереженні після орхофунікулектоміі частота рецидивів становить 27-30% в терміни до 20 років, хоча 96% рецидивів реалізується в перші 2 роки спостереження. Метастазування найчастіше виникає в заочеревинному просторі (5478%), рідше в легенях (13-31%), ураження більш ніж одного вісцерального органу вкрай рідко. Судинна інвазія в первинної пухлини є найбільш важливим прогностичним ознакою.При її наявності ризик метастазування досягає 48% в порівнянні з 14-22% при її відсутності. Тому вибір тактики лікування пацієнтів з I стадією грунтується, перш за все, на цьому ознаці. 2 курсу хіміотерапії за програмою ВЕР найбільш ефективно знижують ризик розвитку рецидиву захворювання, проте асоційовані з віддаленій токсичністю. В даний час вивчається можливість застосування 1 курсу ВЕР. Попередні дані свідчать про подібну ефективності одного і двох курсів (II, A).

Хворі з низьким ризиком рецидиву захворювання (без судинної інвазії) повинні спостерігатися, хоча стандартних рекомендацій по спостереженню поки не існує. При цьому підході 78-86% пацієнтам після орхофунікулектоміі не буде потрібно подальше лікування. У разі прогресування захворювання призначення хіміотерапії призводить до одужання практично 100% хворих. Якщо існують обставини, що заважають організації належного нагляду (віддалене місце проживання, характерологічні особливості пацієнта та ін.), То рекомендується проведення 2 курсів хіміотерапії за програмою ВЕР.

Для хворих з високим ризиком рецидиву (наявність судинної інвазії) існують два рівнозначних підходу: 2 курсу ад'ювантної хіміотерапії за програмою ВЕР або спостереження.При першому підході тривала безрецидивная і загальна виживання складають 97% і ~ 99% відповідно. Недоліком ад'ювантної хіміотерапії в даному випадку є те, що половина хворих з високим ризиком марно отримають хіміотерапію з супутньою їй токсичністю, а також можливим порушенням фертильності і потенційним ризиком розвитку вторинних пухлин, що має місце при великих дозах хіміопрепаратів.

З іншого боку, при спостереженні за пацієнтами високого ризику частина з них відчувають сильний психологічний стрес. Рецидиви можуть розвинутися через багато років, і подальше лікування може бути більш інтенсивним. Проте, якщо спостереження проводиться правильно,> 98% рецидивів будуть ставитися до хорошого прогнозу і будуть вилікувані хіміотерапією. Роль нервосберегающей заочеревинної лімфаденектомії (НЗ ЗЛАЕ) • Для тих небагатьох хворих, які не бажають піддаватися ад'ювантної хіміотерапії або спостереження, можна запропонувати НС-ЗЛАЕ. Даний підхід є найменш ефективним і найбільш травматичним. Слід пам'ятати, що близько 50% пацієнтів марно піддадуться операції і пов'язаним з нею побічних ефектів, зокрема, з 6-8% -ним ризиком розвитку ретроградної еякуляції.Прогресування захворювання після НС-ЗЛАЕ спостерігається у ~ 10% хворих, в основному, за рахунок розвитку метастазів в легенях.

Лікування хворих з поширеними стадіями несеміномних пухлини яєчка (IS, IIB / C, III стадії)

Стандартним лікуванням хворих з «хорошим» прогнозом за критеріями IGCCCG є 3 курсу хіміотерапії за програмою ВЕР. При протипоказання до застосування блеомицина (високий ризик легеневої токсичності) можливе застосування 4 курсів ЕР. За ефективністю 5-денний «класичний» ВІР (етопозид 100 мг / м2 і цисплатин 20 мг / м2 1-5 дні) рівнозначний 3-денного (етопозид 165 мг / м2 1-3 дні і цисплатин 50 мг / м2 1,2 дні ). Однак 4 курсу 3-денного ВЕР мають більшу відстроченої токсичністю, включаючи ототоксичность, периферична нейропатія та синдром Рейно. Тому 4 курсу «класичного» 5-денного ВЕР залишаються стандартним лікуванням хворих з «проміжним» і «несприятливих» прогнозом.

Черговий курс хіміотерапії повинен починатися на 22-й день без редукцій доз незалежно від рівня нейтрофілів. Відкласти його початок можна при збереженні інфекції, або тромбоцитопенії <100.000 / мкл до першого дня чергового курсу. Зазвичай не виникає необхідності в профілактичному застосуванні ростових факторів, зокрема гранулоцитарного колонієстимулюючого (Г-КСФ).Але якщо після попереднього курсу мали місце серйозне інфекційне ускладнення або необхідність в редукції доз / відстрочки початку курсу через нейтропенії, показано профілактичне застосування Г-КСФ.

для хворих «Проміжної» і «несприятливої» прогностичної групи стандартним лікуванням є 4 курсу ВЕР. 4 курсу VIP (етопозид, ифосфамид і цисплатин) по ефективності рівні ВЕР, але мають більшу гострої мієлотоксичністю і тому не можуть рекомендуватися в якості стандартної терапії. Хворим в початково незадовільному загальному стані (статус Карновского <50%), з великим ураженням печінки, легенів або ЦНС можливе призначення укороченого першого курсу хіміотерапії (наприклад, 2-3 дня цисплатин / етопозид), а після поліпшення стану проведення лікування в повних дозах.

За даними 3 рандомізованих досліджень високодозової хіміотерапія не має переваги перед стандартною хіміотерапією.

Лікування після хіміотерапії

Хворі, які досягли повного ефекту (нормальні рівні пухлинних маркерів і залишкові метастази .1 см) по завершенні хіміотерапії, в оперативному лікуванні не потребують.Якщо ж маркери нормалізувалися, і розміри резидуальної пухлини перевищують 1 см, то остання повинна бути оперативно видалена. Морфологічно в резецированной пухлини приблизно в 35%, 50% і 15% випадках виявляється відповідно некроз, зріла тератома і злоякісна пухлина. Після хіміотерапії з приводу рецидиву шанс виявлення злоякісної пухлини підвищується. По можливості видалити ються всі, хто залишився прояви хвороби. У хворих з ураженням неяк ких анатомічних областей питання про обсяг оперативного втручання вирішується індивідуально. При цьому враховуються число і локалізація вогнищ, ризик рецидиву і якість життя. Можливість видалення вогнищ поза забру шинного простору і легких розглядається індивідуально з урахуванням того, що відмінності в морфології вогнищ з різних анатомічних областей мають місце у 35-50% пацієнтів. Якщо в резецированной на першому етапі резідуаль ної пухлини виявляється лише некроз, то можливо як спостереження за залишаються проявами хвороби, так і їх видалення. Внаслідок високої частоти ускладнень такі втручання повинні виконуватися тільки в спеціалі зованих центрах.

Наявність підвищених (але не ростуть!) Пухлинних маркерів після завершення 4 курсів хіміотерапії не є протипоказанням до видалення залишкової пухлини.

Зростання пухлинних маркерів після 3-4 курсів хіміотерапії свідчить про прогресування захворювання, що вимагає призначення хіміотерапії другої лінії.

При наявності у віддаленій резидуальной пухлини лише некрозу або зрілої тератоми подальше лікування не показано. При виявленні злоякісної пухлини або незрілої тератоми роль консолідуючої хіміотерапії остаточно не визначена. Ретроспективний аналіз показав, що її проведення покращує лише безрецидивную виживання. Тому в таких випадках цілком виправданою є тактика спостереження. Пацієнти «хорошою» прогностичної групи по IGCCCG в разі радикального видалення резидуальної пухлини при утриманні 10% злоякісних клітин можливе проведення консолідуючої хіміотерапії (2 курсу індукційної або альтернативної хіміотерапії - 2 ЕР або 2 VIP відповідно).

моніторинг ефективності

Необхідно визначати пухлинні маркери перед кожним курсом хіміотерапії.Через 4 тижні після завершення останнього курсу хіміотерапії визначаються пухлинні маркери і КТ уражених раніше областей для вирішення питання про необхідність хірургічного лікування. ПЕТ залишається експериментальним підходом і не повинні застосовуватися поза клінічних досліджень.

Лікування рецидивів захворювання

Рецидиви захворювання, що розвинулися в терміни понад 3 місяців після завершення хіміотерапії, в більшості випадків залишаються платино-чутливими, тому цисплатин залишається основою режимів другої і третьої ліній хіміотерапії.

При рецидиві захворювання після першої лінії хіміотерапії показано проведення 4 курсів за програмою PEI (VIP), VeIP (вінбластин, цисплатин, ифосфамид) або TIP. Режим TIP представляється перспективним, так як паклітаксел показав активність як в монотерапії, так і в комбінації з іфосфамідом і цисплатином. Хіміотерапія рецидиву в стандартних дозах виліковує 15-40% пацієнтів в залежності від факторів ризику. Жоден з режимів не показав свого явного переваги над іншим.

Високодозової хіміотерапія не покращує результати лікування пацієнтів у II і III лініях терапії.Тому всі пацієнти з рецидивами повинні включатися в поточні багатоцентрові дослідження і отримувати терапію в спеціалізованих центрах. В якості третьої лінії хіміотерапії можливе застосування наступних режимів хіміотерапії: паклітаксел-гемцитабін, гемцітабін- оксалиплатин або паклітаксел-гемцитабін-цисплатин, бажано в рамках клінічних досліджень.

У разі нормалізації або значного зниження пухлинних маркерів після хіміотерапії показано хірургічне видалення резидуальної пухлини.

Пізні рецидиви (не менше 2 років після закінчення першої лінії терапії)

При технічній можливості пацієнти з пізнім рецидивом і негативними пухлинними маркерами повинні піддаватися лікуванню з метою радикального видалення зрілої тератоми або вторинної негерміногенной пухлини. Так як чутливість пізніх рецидивів до хіміотерапії мала, при невеликих і резектабельності осередках навіть в разі підвищених маркерів показано виконання операції.

Якщо ж виконання радикального втручання неможливо, виконується біопсія, за результатами якої починається хіміотерапії рецидиву.При відповіді пухлини на хіміотерапію завжди має бути розглянуто питання про повторну ціторедуктівной операції.

відстрочена токсичність

У хворих є 3% ризик розвитку пухлини контралатерального яєчка протягом найближчих 15 років (якщо хворий не отримував променеву терапію на яєчко або хіміотерапію). У хворих має місце підвищення ризику розвитку ряду вторинних пухлин, що включають гострий лейкоз, рак шлунка, легкого і саркоми, особливо в раніше опромінених областях. Відстрочена токсичність хіміотерапії також включає в себе хвороби серцево-судинної системи, метаболічний синдром (гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія і цукровий діабет), гіпогонадизм, нейротоксичність, синдром Рейно і ототоксичність.

Спостереження за хворими

Рецидиви захворювання найчастіше діагностуються на підставі підвищення рівня пухлинних маркерів. Тому виправдано зменшення частоти виконання КТ з 5 до 3-х протягом перших двох років [I, B] (безумовно вивчено лише при I стадії).

Всі інші рекомендації під час відсутності проспективних даних, засновані на клінічному досвіді. Спостереження в терміни понад 5 років важливо для виявлення пізньої токсичності або вторинної пухлини.

Залиште Свій Коментар